Щоб продовжити в Америці пошуки золота, конкістадорам слід було проникнути вглиб континенту. Однак зробити це без створення постійних поселень було неможливо. Першу спробу заснувати такий опорний пункт у 1509 р. здійснив іспанець Алонсо де Охеда. Його експедиція успішно дісталася материка, і на східному березі затоки Ураба заснувала фортецю Сан-Себастьян.
Спочатку в іспанців усе було добре: вони захопили полонених і багату здобич. Але індіанці відчайдушно опиралися. До того ж у конкістадорів закінчилися запаси їжі, вони почали хворіти.
У 1510 р. на допомогу була відправлена експедиція. Прибувши на узбережжя, конкістадори вирішили заснували нове місто Санта-Марія-де-ла-Антигуа побіля Дар’єнської затоки. За рішенням поселенців, ним стали керувати алькальди, одним із яких був Васко Нуньєс де Бальбоа.
Шукаючи золото, Бальбоа здійснив кілька походів на землі індіанців. Невдовзі конкістадор почув від одного з вождів про море, що лежало за горами, і про розташовані на півдні багаті на золото країни. Навербувавши в колонії добровольців, Бальбоа надіслав королю повідомлення про нову експедицію. При Дворі цю ідею підтримали й навіть виділили кошти, проте керувати експедицією доручили дворянину Педро Аріасу Давілу, що відплив з Іспанії у квітні 1514 року. Але Бальбоа вирушив у похід, так і не дочекавшись підкріплення.
Шлях пролягав через гірські хребти, лісові нетрі, а часом навіть болота, і все-таки експедиції пощастило перетнути Панамський перешийок і вийти до Тихого океану, який Васко Нуньєс назвав Південним морем. Іспанцям вдалося захопити в місцевих індіанців велику кількість золота й гарних перлин. По дорозі назад кілька людей померло від голоду, але все ж таки після п’ятимісячного походу Бальбоа повернувся до Санта-Марія-де-ла-Антигуа й надіслав звіт про своє відкриття королю Фердинанду V.
